Die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie

· 13. März 2019

Schizophrenie ist eine komplexe Erkrankung, von der bis zu 1 % der Weltbevölkerung betroffen ist. Diese Erkrankung ist eine der Konditionen, die zur chronischen Behinderung führen können. Die Glutamat-basierte Neurotransmission scheint mit der Manifestation der Krankheit in Zusammenhang zu stehen. In diesem Sinne ist die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie ein neuer Ansatz, der die Entstehung dieser Erkrankung zu erklären versucht und neue Behandlungsmöglichkeiten verspricht. Dabei wird das Versagen des Neurotransmitters Glutamat betont. Das heißt, dieser Theorie zufolge sei bei Schizophrenie die glutamaterge Signalübermittlung gestört.

Um den Mechanismus dieses Neurotransmitters bei Schizophrenie besser verstehen zu können, müssen wir wissen, wie er funktioniert und was Schizophrenie eigentlich bedeutet.

Was ist Glutamat?

Glutamat ist einer der wichtigsten Neurotransmitter im Nervensystem. Hier greift Glutamat in kognitive, motorische, sensorische und emotionale Prozesse ein. Darüber hinaus spielt dieser Botenstoff eine zentrale Rolle in manchen Stoffwechselprozessen sowie bei der Produktion von Antioxidantien.

Eine Frau lehnt verzweifelt an der Wand.

Dieser Neurotransmitter vermittelt stimulierende Reaktionen und reguliert die Neuroplastizität. Dieser Terminus bezieht sich auf die Fähigkeit unseres Gehirns, sich aufgrund von Erfahrungen zu verändern. Glutamat ist auch an Lernprozessen beteiligt, wobei die Wirkung von Glutamat durch andere Neurotransmitter wie γ-Aminobuttersäure (GABA) und Dopamin modifiziert werden kann. GABA gilt dabei als Gegenspieler von Glutamat. Wenn die synaptischen Vesikel Glutamat freisetzen, werden unterschiedliche Signalkaskaden eingeleitet, während GABA die von Glutamat aktivierten Pfade deaktiviert.

Die umfangreichen Wirkungen auf Kognition und Verhalten des Menschen sind der Hauptgrund, warum Wissenschaftler begonnen haben, die Beziehung von Glutamat und Schizophrenie zu untersuchen.

Was ist Schizophrenie?

Schizophrenie ist eine schwere psychische Erkrankung. Sie wirkt sich stark auf die Lebensqualität aus. Gemäß dem Diagnostischen und statistischen Leitfaden für psychische Störungen,  dem DSM in seiner 5. Auflage, manifestiert sich Schizophrenie in der Regel durch folgende Symptome:

  • Halluzinationen: Die Person nimmt visuelle oder auditive Manifestationen wahr, die nicht existieren.
  • Wahnvorstellungen: Die Person ist von etwas überzeugt, das nicht der Wahrheit entspricht. Mit anderen Worten, sie nimmt die Realität verzerrt war, verteidigt sie aber mit großer Überzeugung.
  • Denk-und Sprachstörungen vom Typ Alogie: Patienten fallen durch verwirrenden Sprachgebrauch auf, z. B. häufiges Ablenken oder Inkonsistenz, geben verzögerte und wortkarge Antworten.
  • Negative Symptome: Betroffene leiden an Apathie sowie vermindertem emotionalen Ausdruck und zeigen unorganisiertes oder katatonisches Verhalten.

Um mit Schizophrenie diagnostiziert zu werden, müssen zwei oder mehr der oben genannten Symptome innerhalb eines Monats auftreten. Darüber hinaus müssen kontinuierliche Anzeichen einer psychischen Störung mindestens sechs Monate lang vorhanden sein. Das Leben des Patienten muss durch diese Symptome beeinträchtigt sein.

Die Krankheit wird nicht diagnostiziert, wenn die Symptome durch die Wirkung von Substanzen verursacht werden. Wer an Autismus leidet, wird nur dann  mit Schizophrenie diagnostiziert, wenn die Halluzinationen und Wahnvorstellungen schwer sind.

Ursprung der Glutamat-Hypothese

Andere bekannte Theorien zur Entstehung der Schizophrenie erlaubten es Wissenschaftlern nicht, die Mechanismen dieser Krankheit vollständig zu verstehen. Zunächst wurde angenommen, dass ein Problem mit der dopaminergen Signalübertragung zur Schizophrenie führe, aber dies schien nur teilweise zuzutreffen. Erst wesentlich später erkannte man, dass Glutamat eine Schlüsselrolle bei der Erkrankung spielt. So entstand die Glutamat-Hypothese. Es wurde vorgeschlagen, dass eine Hypofunktion von Glutamat die Schizophrenie verursache. Mit anderen Worten, ein funktionelles Defizit dieses Neurotransmitters beeinträchtige die Funktion der kortikalen Region des Gehirns.

Nun schließt die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie die Dopamin-Hypothese nicht aus. Es wird vorgeschlagen, dass eine Hypofunktion von Glutamat auch einen Anstieg von Dopamin erzeugt. Mit anderen Worten, diese Hypothese ergänzt die Dopamintheorie.

Die Glutamatrezeptoren erzeugen Aktivität in den GABAergen Interneuronen, die wiederum die glutamatergen Nervenzellen hemmen. Daher verhindern diese Interneuronen eine Hyperaktivierung und es kann nicht zu Glutamatüberschuss und Neurotoxizität kommen. Dieser Prozess würde das Absterben von Neuronen verursachen. Bei der Entstehung von Schizophrenie scheint er jedoch fehlreguliert zu sein.

Rezeptoren, die gemäß der Glutamat-Hypothese involviert sind

Wie oben erwähnt, bezieht sich die Glutamat-Hypothese auf eine Störung in der Regulation der Aktivität der Glutamatrezeptoren. Bei Schizophrenie erzeugen sie weniger kortikale Aktivität, was zur Manifestation bestimmter Symptome führt. Mit anderen Worten, wenn die Glutamatrezeptoren nicht richtig funktionieren, manifestiert sich Schizophrenie.

Wissenschaftler entdeckten die Wichtigkeit dieser Glutamatrezeptoren, als sie intravenös Substanzen verabreichten, die diese blockierten. Denn daraufhin manifestierten sich kognitive und verhaltensbezogene Symptome, die denen der Schizophrenie ähnelten.

Darüber hinaus haben Wissenschaftler folgende Glutamatrezeptoren im Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht:

  • Ionotrope Rezeptoren: Diese Rezeptoren interagieren mit Ionen wie Kalzium und Magnesium. Dazu gehören die NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren. Der ionotrope NMDA-Rezeptor wurde viel untersucht. Die Wirkung der AMPA- und Kainat-Rezeptoren wurde ebenfalls untersucht, die Untersuchungen haben aber bis jetzt noch keine eindeutigen Ergebnisse gebracht. All diese Rezeptoren senden schnelle Signale.
  • Metabotrope Rezeptoren: Diese Rezeptoren binden G-Proteine ​​und senden charakteristischerweise langsamere Signale.

Wenn die Funktion der NMDA-Rezeptoren gestört ist, kommt es zu einem Absterben von Neuronen. Dies wiederum führt zu Verhaltensstörungen, die für Schizophrenie typisch sind. Für die AMPA- und Kainat-Rezeptoren sind konsistente Daten und aussagekräftige Zahlen noch nicht vorgelegt worden.

Im Gegensatz dazu sind metabotrope Rezeptoren für den Schutz von Neuronen verantwortlich. Bei Anomalien dieser Rezeptoren wird die glutamaterge Aktivität reduziert. Dies kann ebenfalls zu Verhaltensproblemen führen, die typisch für Schizophrenie sind.

Eine Frau zeigt unterschiedliche Gesichtsausdrücke.

Therapeutische Möglichkeiten, die sich aus der Glutamat-Hypothese ergeben

Wissenschaftler haben auf Basis der Glutamat-Hypothese neue Wirkstoffe entwickelt, die bei Schizophrenie helfen sollen. Diese Medikamente sollen die Rolle von Glutamatrezeptoren nachahmen. Diese Art von Medikamenten haben in präklinischen Tests vielversprechende Ergebnisse erzielt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Behandlung effektiv und einfach wäre. Es ist nicht leicht, die Aktivierung der Rezeptoren in bestimmten Hirnarealen zu steigern. Und eine Hyperaktivierung der Rezeptoren kann ebenfalls schädliche Folgen haben.

Die Versuche in vivo wurden bis dato an Tieren durchgeführt. Daher können wir uns noch nicht sicher sein, wie der Zusammenhang zwischen einem Symptom und seiner Verortung im menschlichen Gehirn ist.

Die Glutamat-Hypothese ist ein großer Fortschritt bei der Erforschung der Ursachen, die zur Schizophrenie führen können. Aber wir sollten nicht vergessen, dass Umweltfaktoren bei dieser Erkrankung ebenfalls eine Rolle spielen. Zukünftige Experimente in diesem Feld könnten verschiedene Aspekte kombinieren, um die Erkrankung besser zu verstehen. Vielleicht kann ein integrierter Ansatz dazu beitragen, alle mit der Erkrankung verbundenen Faktoren zu verstehen.